2019 諾貝爾生醫獎 3 名得主出爐,發現細胞適應含氧量變化的關鍵機制

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轉載從: Tech News 科技新報

2019 諾貝爾生醫獎 3 名得主出爐,發現細胞適應含氧量變化的關鍵機制

2019 年諾貝爾生醫獎於台灣時間 10 月 7 日下午 5 點 30 分揭曉名單,3 名得主為:William G. Kaelin Jr、Sir Peter J. Ratcliffe 以及 Gregg L. Semenza,獲獎原因為研究「細胞如何適應氧氣供應量的變化」,為貧血、癌症、其他疾病的新治療策略打開新大門。

氧氣對地球上所有生物都是至關重要的元素,幾乎所有動物體內細胞的粒線體,都利用氧氣才能將食物轉化為能量,但長期以來,科學家們並不清楚細胞如何去適應體內氧氣值的變化。

而美國癌症學家威廉·喬治·凱林(William George Kaelin)、英國分子生物學家彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)、美國醫學家格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)3 人,發現了細胞如何感應與適應氧氣供應不斷變化的關鍵分子機制,可以調節基因活性去應對不同的氧氣量。

過去,科學家已知頸動脈體(carotid body)含有一種能偵測血液氧含量的特定細胞,比利時醫學家柯奈爾‧海門斯並發現了血氧如何透過頸動脈體來控制呼吸頻率,榮獲 1938 年諾貝爾生醫獎。

不過除了頸動脈體可快速適應缺氧環境外,還有其他生理機制也參與其中,另一個關鍵是稱為「紅血球生成素(Erythropoietin,EPO)」的醣蛋白激素濃度升高,會增加紅血球生成量以提高攜氧量,但科學家還不清楚氧本身如何控制這道過程。

格雷格·塞門扎和彼得·拉特克利夫於是分別投入了 EPO 基因的研究。在經過基因編輯的小鼠實驗中,格雷格·塞門扎發現位於 EPO 基因旁的特定 DNA 片段直接介入了缺氧反應,為理解這種介入缺氧反應的細胞成分,格雷格·塞門扎又培養了肝細胞,並從中發現一種稱為缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的蛋白質複合物,會與上述特定 DNA 片段結合。

1995 年時,格雷格·塞門扎發表了鑑定編碼 HIF 的基因研究,發現了編碼缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的一對 DNA 結合蛋白(DNA-binding protein),當體內氧含量極高時,細胞中幾乎不含 HIF-1α;當體內氧氣含量低時,HIF-1α 含量就會增加,結合並調節 EPO 基因或其他具有 HIF 結合 DNA 片段的基因。

2019 諾貝爾生醫獎 3 名得主出爐,發現細胞適應含氧量變化的關鍵機制

(Source:諾貝爾獎官網

在缺氧環境下,HIF-1α 通常不容易被降解,而在正常含氧量下,HIF-1α 則會迅速被一種稱為泛素(ubiquitin)的小蛋白標記、接著被蛋白酶體(Proteasomes)降解,科學家們好奇泛素如何透過氧依賴性方式結合 HIF-1α。

同一時間,威廉·喬治·凱林正在研究林道症候群(von Hippel–Lindau,VHL),已知這種疾病會增加罹患某些癌症的風險。凱林發現,無功能性 VHL 基因的細胞會響應缺氧環境,接著格雷格·塞門扎團隊又發現,VHL 蛋白與 HIF 的一種成分會相互作用,一旦氧含量升高就將後者標記為「準備破壞的對象」,從而關閉細胞對缺氧的反應。

這些研究讓我們更加了解氧含量如何調節基本的生理過程,並也為貧血、癌症或其他疾病帶來另一種治療方向。

(首圖來源:諾貝爾獎直播截圖

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