轉載從: Tech News 科技新報
Remdesivir（瑞德西韋）是由 Gilead 藥廠主導研發的新型小分子藥物，藉由干擾病毒 RNA 聚合酶的功能，達到阻撓病毒增生過程，目前研發進度至臨床第二期， 世界各國皆未核准上市。
本文將從細胞、動物、到人體試驗，從伊波拉（Ebola）病毒到新冠病毒（武漢肺炎病毒，COVID-19），從柳暗、花明到又一村，理述瑞德西韋研究實驗的背景與臨床試驗的重要里程碑。
瑞德西韋抗伊波拉病毒的早期動物實驗
自 1976 年在非洲伊波拉河十幾英里外的部落，爆發第一次疫情算起，40 多年來，伊波拉疫情一波又一波在諸多非洲國家及零星各國爆發，以剛果民主共和國（Democratic Republic of Congo，以下簡稱民主剛果）2013~2016 與 2018 年這兩波疫情最慘重。
2016 年 3 月及 5 月間，研究單位發表的初版及更新版實驗結果顯示，瑞德西韋除在人體外細胞實驗，顯現阻止病毒在受感染細胞複製增生外，也展現出治療感染伊波拉病毒靈長類的可能性。以感染伊波拉的恆河獼猴（rhesus macaque）實驗模型裡，連續注射瑞德西韋 12 天後，獼猴體內的伊波拉病毒增生能力抑制了，獼猴的病理和病徵皆減輕，且免於死亡的威脅。再以另一實驗組別而言，即使獼猴感染 3 天後，伊波拉病毒 RNA 大量在獼猴身上表現後，此時施打瑞德西韋，依舊有治癒效果。
瑞德西韋研發早期，似乎在抗病毒藥物的研發，尤其是伊波拉病毒的治療效力展現潛力，這些實驗結果的確振奮人心（Ref 1、Ref 2）。
善心計畫下的殘酷現實：瑞德西韋治癒伊波拉病患的成效未彰
2018 年，民主剛果國正經歷伊波拉病毒的肆虐（該國第十次爆發），於此同時，一個伊波拉療法的人體臨床試驗也在展開。
這個試驗有個善心的名稱代碼 PALM ，為當地慣用語言之一斯瓦希里語（Kiswahili）的 pamoja tulinde maisha 縮寫，意謂「一起拯救生命」（together save lives）。
PALM 人體臨床試驗於美國註冊（NCT03719586），主要執行者為：民主剛果國衛生部、美國衛生研究院（NIH）與旗下美國國家過敏與感染疾病中心（NIAID）、世界衛生組織（WHO）、多個國際醫界組織，目的在比較 4 種治療伊波拉方式的藥效以及安全性，也包含瑞德西韋。
PALM 臨床試驗招募了 681 名感染伊波拉病毒的病人，分為 4 組。其間新增一次病患，且更新實驗程序標準。PALM 的成果於 2019 年 12 月間發表於《新英格蘭醫學期刊》（The New England Journal of Medicine，Ref 3）。
4 個實驗組的設計，第一組為控制組，接受合成嵌合單株抗體（ZMapp）治療，第二組接受瑞德西韋治療，第三組接受伊波拉病毒康復者的單株抗體（mAb114），第四組接受 3 個伊拉拉病毒康復者的混合單株抗體（REGN-EB3，coformulated mixture of 3 mAbs）。
試驗的主要評判點（primary endpoint）在於觀察第 28 天的死亡率。以第二組而言，投藥瑞德西韋治療 28 天的病人，存活者不到一半，這個結果與第一組（控制組）49.7% 死亡率相比，沒有顯著差異。但如果第三、四組的康復者抗體治療法和第一組相比，死亡率卻顯著下降（第三組與第四組的死亡率為 35.1% 與 33.5%）。
以此看來，瑞德西韋的表現不如預期，甚至可稱敬陪末座──不論第 28 天病患的死亡率，抑或其他各次要評判點（secondary endpoints），例如病患攜帶的病毒量。
非戰之罪：瑞德西韋的療效，恰似柳暗，卻又花明？
雖然瑞德西韋在 PALM 臨床試驗和其他 3 項療法相比，表現並不理想，但這整件臨床實驗的設計和進行也並不完美，若以此評斷瑞德西韋，是否公平？
PALM 研究小組發表臨床試驗成果的文末，也提出幾個值得探討的問題，並道出這項臨床試驗執行時遭遇的困難，如民主剛果國當地醫藥物資運輸困難、電力供應不穩、病患樣本遺漏缺失、基準醫療照護是否準確被執行、儘管試驗設計之初已盡量平均分配病人背景，但依舊出現不均情形（如受測者為孕婦的比例各組不一、受測前的血清內 creatinine 和 aminotransferin 在第一組和第二組皆較高）等，都直接或間接影響整個臨床試驗進行。
再者，只以短暫第 28 天的病患死亡率為優劣勝敗的標準，也有許多值得探討的要項，如各組別之間，藥物本上作用機制的差異、各藥物藥劑投放模式不一，如第一、第二組需分散至多天投放藥物，第三、第四組可在試驗第一天即一次投放藥物等。
欲知瑞德西韋對於新冠狀病毒（武漢肺炎）是否有療效？下篇分解。
參考文獻：
- Ref 1: Nature. 2016 Mar 17; 531(7594): 381-385. doi: 10.1038/nature17180
- Ref 2: ACS Chemical Biology. 2016, 11, 5, 1463-1463, doi: 10.1021/acschembio.6b00374
- Ref 3: The New England Journal of Medicine 2019;381:2293-303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993
（首圖來源：達志影像）