癌細胞為什麼能產生「抗藥性」？

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5 年前

醫學進步使癌症早已非不治之症，但有許多病患在接受治療後幾年癌症又會復發，原先使用的藥物失去對癌細胞的宰制力，此時癌細胞已對該藥物產生了「抗藥性」。

好消息是醫師用來對付癌細胞的「武器」愈來愈多，而且新藥研發的速度也愈來愈快，對 A 藥產生抗藥性的癌細胞不一定能抵抗 B 藥，如此持續發展下去癌症終將成為一種慢性病而非不治之症了。

醫師面對癌症病患時能透過先進的檢驗技術與病理檢查結果，更準確診斷出癌症的種類並施予最適當治療，因此現今癌症治療效果已不可同日而語，病患接受治療後病情多半能有效緩解、延長壽命，甚至完全康復。

腫瘤抗藥性的原因（作用機轉）可說是五花八門，端看它是對何種傳統化學治療、何種標靶治療藥物、單株抗體等產生抗藥性。以下就簡介幾項可能的抗藥性機轉。

一、癌細胞將藥物排出細胞外

細胞表面有一種稱做 p-glycoprotein 的蛋白質，能消耗能量將藥物排出細胞，使細胞內的藥物濃度下降至不足以毒殺細胞。目前發現 15 種以上這類蛋白質，由於能與多種藥物結合將之排出細胞，故又名為「多重抗藥性」（multidrug resistance ，MDR）蛋白。當癌症腫瘤這類多重抗藥性蛋白的表現增加時，許多藥物治療的效果就會變差，使腫瘤又再復發。

二、癌細胞使藥物失去活性

許多抗癌藥物（前驅藥物，prodrug）進入病人體內後尚須經過一連串酵素反應才會成為真正有藥效的化學分子，因此若癌細胞內「活化」藥效的某個酵素作用力下降，藥物就無法完全發揮作用，此種癌細胞就能顯現出「抗藥性」了。另一方面，有些具活性的藥物則可能因為癌細胞內酵素的「脫毒作用」（detoxification）而喪失應有活性，此時癌細胞就獲得了耐受該藥物的能力。

三、藥物攻擊的目標蛋白出現變異

標靶藥物的優點是能「精準」攻擊癌細胞內致癌基因表現的蛋白質，因此副作用較小；但也由於如此，只要目標致癌基因有了另一種突變致使標靶藥物無法辨認它、不能攻擊它時，標靶藥物就很容易失效。

四、癌細胞自殺的能力受到抑制

除了手術治療以外，不論傳統的化學藥物或是最近發展成功的標靶治療甚至免疫治療，大多須倚賴癌細胞本身啟動自殺機制才能消滅癌細胞。因此當啟動此自殺機制的環節發生更嚴重的錯誤，使藥物無法讓癌細胞自殺時，這些藥物也就無法有效消滅腫瘤。

五、腫瘤內癌細胞的「異質性」（heterogeneity）

據估計一個約如彈珠大小（1 立方公分）的腫瘤就擁有約 10 億個細胞。雖然同一個腫瘤內的癌細胞皆源於同一個正常細胞，但經過多次細胞分裂後，癌細胞 DNA 修復的能力較差，因而累積許多 DNA 變異，這使得這些癌細胞彼此間往往有不同程度的異質性。腫瘤抗藥性產生的一個主要原因就在於，腫瘤中一小部分細胞早就對治療藥物有抗藥性，當藥物將大部分癌細胞殺光時，小部分癌細胞就趁勢竄出。

六、腫瘤微環境的改變

腫瘤內除了癌細胞還有其他的「基質細胞」（stromal cell），如血管內皮細胞、巨噬細胞、纖維母細胞等，研究發現，這些「正常」細胞與癌細胞的交互作用會影響癌細胞對藥物的反應，也會影響癌細胞轉移、惡化等性質。此外，基質細胞也能影響免疫系統對抗癌細胞的能力。抗癌藥物治療後，可能使與基質細胞具較惡性交互作用的癌細胞存留下來，且漸漸坐大顯現出抗藥性。

抗藥性造成癌症復發，常常令醫師「幾乎」束手無策，好消息是科學家對抗藥性的研究愈透徹後，提供藥廠更多開發下一代藥物的新策略。以 EGFR 的標靶藥物為例，已經有第三代藥物經 FDA 核准，在癌症治療最前線協助對抗已對第一、二代藥物產生抗藥性的肺癌。治療當然是以疾病痊癒為終極目標，但在不得已的狀況下，若能長期控制癌症病情、延長病患壽命使之成為一種「慢性病」，相信已是對病患最好的治療方式了。

（首圖來源：shutterstock）

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