轉載從: Tech News 科技新報
2017年為肝細胞癌治療方法突破的一年，不僅 Amgen / Bayer 的 Stivarga（regorafenib）與 BMS 的 Opdivo（nivolumab）獲得藥證，Eisai 的 Lenvima（lenvatinib）亦已提交肝細胞癌新適應症申請，將打破肝細胞癌藥品市場十年來僅有 Nexavar（sorafenib）一款藥獨占的局面。
肝細胞癌根據巴塞隆納臨床肝癌分期系統（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）的分期，會有不同治療方式，藥品的部分自 Nexavar 於 2007 年 9 月在美國、2007 年 10 月在歐盟、2009 年 5 月在日本獲准治療無法切除之肝細胞癌以來，已獨占肝細胞癌藥品市場約十年。
Nexavar 做為第一款肝細胞癌標靶藥物，其當年上市為晚期肝細胞癌的治療開啟新的里程碑，然而其反應率（ORR）相當低（2.3%~3.3%），使得能受益於該款藥物的病患數量相當有限。第二款上市的標靶藥物 Stivarga，於 2017 年 4 月在美國、5 月在日本、8 月在歐盟獲准用於肝癌治療，做為在 Nexavar 治療過後的二線療法。Stivarga 的整體存活期 OS 與 Nexavar 接近，約 10 個多月，ORR 也僅 7%。
Opdivo 是當今癌症免疫療法的領先藥物之一，Opdivo 以 CheckMate 040（NCT 01658878）試驗提交肝細胞癌美國藥證申請。Opdivo 在該試驗結果，以 RECIST v1.1 衡量標準的 ORR 為 14.3%，有效反應持續時間（DoR）為大於等於 6 個月者有 91%，大於等於 12 個月者有 55%，此成果獲得美國 FDA 加速核准（accelerated approval）。Opdivo 在肝細胞癌適應症的正式核准，仍需仰賴臨床三期試驗 CheckMate 459（NCT02576509）的成果。
Keytruda（pembrolizumab）與 Imfinzi （durvalumab）是另外兩款積極開發肝細胞癌治療的癌症免疫療法藥物。Imfinzi 已揭露一些早期臨床試驗的數據，其在臨床一 / 二期試驗（NCT01693562）結果，反應率 ORR 為 10.3%，整體存活期 OS 為 13.2 個月，而在另外一個臨床一 / 二期試驗（NCT02519348），Imfinzi 併用 tremelimumab（CTLA-4 抑制劑）尚未有非預期的安全性事件產生。AstraZeneca 現已開始 Imfinzi 的三期臨床試驗 HIMALAYA（NCT03298451）。
Lenvima 以臨床三期試驗 REFLECT（NCT01761266） 於 2017 年 7 月遞交肝細胞癌適應症之 sBLA 的申請，美國 FDA 已於 2017 年 9 月 27 日接受申請。在該試驗中，Lenvima 和 Nexavar 直接進行比較，從試驗結果來看，Lenvima 整體存活期 OS（13.6 vs. 12.3，HR：0.92(CI: 0.79～1.06)）不劣於 Nexavar，無惡化存活期 PFS 則顯著較佳（7.4 vs. 3.7，HR：0.66(CI: 0.57～0.77)），治療至疾病進展時間 TTP 亦較佳（8.9 vs. 3.7，HR：0.63(CI: 0.53～0.73)），反應率 ORR 亦較佳（24.1% vs. 9%，p<0.00001）；部分較佳的臨床數據，帶給 Lenvima 切入晚期肝細胞癌第一線藥品市場的機會。
▲ 肝細胞癌已上市藥品與發展中新藥。（Source：TrendForce）
TrendForce 生技產業研究副理劉適寧表示，綜觀肝細胞癌藥品市場，第一線藥品除了 Nexavar 之外，預計 Lenvima 可望在 2018 年進入市場和 Nexavar 競爭，而二線藥品則已有 Stivarga 與 Opdivo 在市場上。預期在 3～5 年內，Opdivo 可能藉由 CheckMate 459 將適應症擴張至第一線，而 Keytruda 或 / 及 Imfinzi 則有機會成為接續獲准用來治療肝細胞癌的免疫檢查點抑制劑，Keytruda 的 KEYNOTE-224（(NCT02702414)）、KEYNOTE-240（NCT02702401）以及 Imfinzi 的 NCT02519348、HIMALAYA（NCT03298451）試驗值得繼續關注。如這些開發中新藥皆順利上市，則在第二線藥品市場的競爭度較高。
基於肝細胞癌諸多特性，近年有不少癌症新藥在治療肝細胞癌開發失敗，而長年以來的治療方法或藥物對肝細胞癌的治療成效有限，特別在 BCLC 階段 C 與階段 D 的肝細胞癌，肝細胞癌不僅未滿足醫療需求高且一直是癌症新藥難以挑戰的癌種，這也顯示出肝細胞癌的藥品開發亟需從新的作用標的與機制著手。
整體觀之，預期將因多款新藥進入市場，晚期肝細胞癌的治療成效可望獲得改善，由 Nexavar 獨占的局面將開始被打破，在新藥驅動下，全球肝細胞癌藥品市場也可望快速成長，免疫療法未來將成為肝細胞癌治療的主流之一。
（首圖來源：shutterstock）