轉載從: Tech News 科技新報
基於非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為最大的癌症藥品市場，已是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）開發大藥廠們兵家必爭之地，特別是現在主流 PD-1 / PD-L1 抑制劑類別的藥品。
首先取得 NSCLC 適應症的為 Opdivo，在 2015 年 9 月獲美國 FDA 核准移轉性鱗狀（squamous）NSCLC 的二線療法用藥，Keytruda 緊接在後於同年 10 月取得 PD-L1(+) 移轉性 NSCLC 的二線療法適應症。然而 Opdivo 在後續的適應症擴張發展並不順遂（etc. CheckMate026），反而讓 Keytruda 迎頭趕上，分別於 2016 年 10 月與 2017 年 5 月獲得 PD-L1(+) 移轉性 NSCLC（無 EGFR 或 ALK 突變）一線療法以及移轉性非鱗狀（non-squamous）NSCLC 一線療法適應症。
▲ 免疫檢查點抑制劑在晚期 NSCLC 市場之布局。（Source：TrendForce）
免疫檢查點抑制劑雖然對癌症病患的生存期的延長有明顯的助益，但有鑑於單藥使用（monotherapy）免疫檢查點抑制劑有限的反應率與可能的基因突變子族群限制（etc. EGFR or ALK mutation），改善的方向以發展組合療法為主，如上圖所示，有多個組合療法的臨床三期試驗已有正面數據甚至已遞交新適應證藥證申請。進一步觀察，免疫檢查點抑制劑在 NSCLC 的組合療法的對象主要包含化學療法、傳統標靶藥物、免疫檢查點抑制劑，分別如下所述：
免疫檢查點抑制劑與化學療法之組合療法
Keytruda 首先藉由與 pemetrexed 與 carboplatin 的組合療法拿下第二個 NSCLC 一線療法適應症（無論 PD-L1 之表現），強化 Keytruda 在 NSCLC 一線療法市場的競爭地位。該適應症雖以臨床一 / 二期試驗（Keynote 021 / NCT02039674）為基礎而獲加速核准（accelerated approval），但臨床三期的證據已逐步建構，包含日前已公布的臨床三期試驗期中結果（Keynote-189 / NCT02578680），在 Keytruda / pemetrexed / carboplatin or cisplatin 組別的疾病無惡化存活期（PFS）顯著高於無 Keytruda 的組別（8.8m vs 4.9m, p<0.001），存活超過 12 個月的比率亦同（69.2% vs. 49.4%, p<0.001）（Gandhi et al., 2018）。
除了 Merck & Co/MSD 之外，Roche 的 Tecentriq 與 carboplatin / nab-paclitaxel 的組合療法，其臨床三期試驗 IMpower131（NCT 02367794）之期中分析數據顯示，Tecentriq / carboplatin / nab-paclitaxel 組別的 PFS 顯著高於 carboplatin / nab-paclitaxel 組別（6.3m vs 5.6, p=0.0001），且不論 PD-L1 的表現量皆有顯著差異，而 OS 則兩組別尚未有顯著差異（14m vs. 13.9m, p=0.6931）（Robert et al., 2018）。
免疫檢查點抑制劑與傳統標靶藥物之組合療法
Roche 的 Tecentriq / Avastin 組合療法之臨床三期試驗 IMpower150（NCT02366143），根據期中分析結果顯示，在基因未有突變的族群，Tecentriq / Avastin / paclitaxel / carboplatin 組別的 PFS 顯著高於 Avastin / paclitaxel / carboplatin 的組別（8.3m vs. 6.8m, p<0.001），在 OS 的部分亦同（19.2m vs. 14.7m, p=0.02）（Socinski et al., 2018）。
免疫檢查點抑制劑之的組合療法
免疫檢查點藥物之間的組合療法也是被關注的重點，投入開發廠商以 BMS 與 AstraZeneca 為代表，其中 BMS 的開發進度領先。
BMS 的 Opdivo / Yervoy 的組合療法試驗為 CheckMate 227(NCT02477826)。從目前公布的結果發現，tumor mutational burden（TMB）表現高者（≥10 mutations per megabase）的子群病患，Opdivo / Yervoy 的組別在 PFS 顯著高於化學療法組別（7.2m vs. 5.5m, p<0.001），且不分 PD-L1 的表現量與組織學分類；此外，Opdivo 與 Yervoy 的組別在客觀反應率（ORR）亦顯著高於化學療法組別（45.3% vs. 26.9%, p<0.001）（Matthew et al., 2018）。
TrendForce 生技產業研究副理劉適寧指出，從目前已有幾個正面臨床試驗數據甚至已提交新適應症藥證申請的布局來看，除了 Keytruda 的 Keynote-042 試驗是單一藥物療法（monotherapy）之外，其他皆為組合療法，且主攻晚期 NSCLC 一線療法市場，又以 Tecentriq 的試驗量最多，搶攻市場最為積極，預期這些適應症將陸續在 2018 年 Q4 至 2019 年之間取得。
組合療法被預期在反應率（ORR）、疾病無惡化存活期（PFS）、整體存活期（OS）等療效指標上可以有更佳表現，目前在多個已公布數據的臨床試驗也可看到有此現象，然而組合療法仍會面臨的挑戰，主要為安全性、耐受性、保險給付，預期長者與共病者較不會受益於此類療法。
劉適寧進一步指出，觀察發展免疫檢查點抑制劑領先藥廠的發展脈絡，從晚期 NSCLC 的二線療法到一線療法，再到組合療法以及往疾病前期發展，現階段以 Keytruda 的核准適應症對 NSCLC 病患的覆蓋完整度最高，銷售額也位居榜首，Opdivo 則希冀能可站上晚期 NSCLC 的一線療法市場，Tecentriq 則是以取得較大的目標族群的二線療法適應症在市場追趕 Opdivo，並積極布局開發NSCLC各階段與各子型市場，希冀能突破後進者劣勢，Imfinzi 進入 NSCLC 市場雖較晚，但採取在 stage III 化療放療後的維持療法，為其競逐 NSCLC 藥品市場的出發點。整體來看，對於後進藥廠而言，市場機會已越來越小。
從整個臨床開發布局已可觀察出，NSCLC 各子型與疾病進程各階段幾乎皆可看到 PD-1/PD-L1 抑制劑的蹤影，此外也運用組合療法的模式，希冀能夠帶出更佳的臨床療效之外，也目標可對不分基因突變子型均有療效。預期免疫檢查點抑制劑將會逐步全面成為 NSCLC 標準療法的一環。
（首圖來源：shutterstock）