轉載從: Tech News 科技新報
諾華（Novartis）的 CAR-T（chimeric antigen receptor T cell）療法產品 Kyrmiah（tisagenlecleucel）於 2017 年 8 月 30 日獲得美國 FDA 核准，是全球第一款核准的 CAR-T 療法，為癌症治療開啟了新的里程碑──「以基因改造的免疫細胞為基礎」的治療模式。
Kymriah 的適應症為抗藥性／復發型前驅 B 細胞急性淋巴性白血病（refractory / relapse B-cell precursors acute lymphoblastic leukemia，r/r B-cell ALL）且 25 歲以下的病患，其嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor）標的為 CD19 蛋白質，並包含 4-1BB 的共刺激區域來增強嵌合型抗原受體之表現量與持續性（圖 1）。
▲ 圖 1：Kymriah 改造過 T 細胞與其嵌合型抗原受體。（Source：US FDA）
Kymriah 初期由美國賓夕法尼亞大學開發，並於 2012 年 8 月將全球商品化開發的權利授權給 Novartis。Kymriah 有獲得孤兒藥（Orphan designation）、突破性療法（breakthrough designation）、優先審查（priority review）的資格，從 BLA 送件至獲准僅不到 7 個月（圖 2）。
▲ 圖 2：Kymriah 的開發里程碑。（Source：TrendForce 整理）
樞紐性試驗為臨床二期 B2202（NCT02435849），試驗設計為單臂、多國多中心，臨床試驗點包含美國、歐盟、加拿大、澳洲、日本等，共 11 個國家。本次試驗，受試者數量為 68 名，療效分析樣本數為 63 名，結果顯示有達到整體緩解率（overall remission rate，ORR）為 83%（52 / 63；95% CI：71%~91%）、微量殘存疾病（MRD）陰性表現率為 83%（52 / 63；95% CI：71%~91%）、6 個月內無復發的比例為 75% 及整體存活期（OS）達 6 個月者佔 89%、12 個月者佔 79%（圖 3）。
▲ 圖 3：Kymriah 在樞紐性試驗 B2202 療效表現。（Source：US FDA；TrendForce 整理）
r/r B-cell ALL 有高度未滿足需求
急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）在美國每年約有 5,000 名被診斷發生率，其中約 60% 的病患為 20 歲之下、80%~85% 屬於 B 細胞子型。從 ALL 的治療結果來看，約有 85% 治癒率，然而在兒童／青少年的 ALL 約有 15%~20% 會復發，ALL 經幹細胞移植治療後復發的兩年存活率僅約 15%，是兒童／青少年因癌症死亡的主要因素，從仿單適應症來看，估計美國每年約 300~600 名病患。
現今 ALL 一旦復發，能有的治療手段包含化療藥物、造血幹細胞移植（HSCT）等但效果有限，特別是在兒童與青少年這個族群（圖 4），顯示出 r/r B-cell ALL 有高度未滿足需求，從 r/r B-cell ALL 之預後亦可顯示此現象。基於 Kymriah 在臨床試驗表現出的優異治療效果（efficacy），這是除 CAR-T 療法成本原本就相當高昂的考量外，賦予 Novartis 在 Kymriah 價格上擁有高議價力量的因素之一。
▲ 圖 4：r/r B-cell ALL 競爭藥物與療效。（Source：US FDA；TrendForce 整理）
Kymriah 市場進入（market access）挑戰難度高
TrendForce 生技產業研究副理劉適寧表示，Kymriah 市場進入（market access）挑戰難度高，可以從價格與實施兩個層面來看。
（1）價格
Novartis 公布定價為每次治療 475,000 美元，背後包含 Novartis 希望達到的銷售收入及 Kymriah 製造成本、研發成本攤提、REMS 執行、長期藥物治療後追蹤成本等，並以 Kymriah 療效相較其他療法例如幹細胞移植（350,000~800,000 美元）而言是合理價格來對外宣稱。除此之外，Novartis 表示跟Centers for Medicare and Medicaid Services（CMS）合作，採取治療結果導向（outcomes-based approach）來評估是否給付，換言之只有病患一個月內對治療有反應者才會收取費用。
然而，如假設每年 450 名病患使用 Kymriah 治療估計，以 B2202 試驗相同的臨床終點為有效與否的衡量指標來看，單就 Kymriah 的醫療支出即高達逾 1.7 億美元。此外，B2202 試驗顯示出有 81% 受試者會有細胞激素釋放症候群（CRS）副作用，美國 FDA 雖在同一天核准 Roche 的 Actemra（tocilizumab）可用來治療因 CAR-T 療法產生的 CRS，換言之醫療支出會再增加上去，對保險機構而言不僅是龐大的負擔，如果是沒被醫療保險覆蓋的病患更是難以承受之重（Actemra 的 200mg / 10ml 與 400mg / 20ml 之 average wholesale price 價格分別為 1,193 與 2,386 美元）。
Kymriah 雖採取創新的給付評估模式──以治療結果來評估，雖然相較幹細胞移植的費用、其他藥品的療效，Kymriah 的價格勢必引起一波大眾對高藥價的疑慮，未來有賴 Novartis 提出更多實質世界證據（RWE）來證明 Kymriah 實質上帶給病患的效益（benefit）與成本效應（cost-effectiveness），說服保險機構提供更全面的覆蓋。Kymriah 未來市場滲透率的表現以及實質營收將會受到保險業者的實質給付涵蓋程度（包含量與價格）、病患家庭經濟程度的限制。
（2）實施
Kymriah 整個實施環節如圖 4 所示，涉及醫療機構與製造廠兩類單位。醫療機構要執行白血球過濾（leukapheresis）與治療，需有 FACT 與 Novartis 認證，醫療人員亦須經過專門訓練。製造廠則負責基因改造、細胞放大生產、品管，再透過冷凍保存運輸回醫療機構。換言之，Kymriah 成功實施需要搭配合格的醫療機構、受過訓練的醫療人員、Novartis 的製造廠、位於冷凍物流能在有效時間內配送的區域。理想上整個環節從病患抽血到將 Kymriah 注射回體內約 22 天（製造廠出來的包裝與配送僅佔 1 天）。這意味著，美國以外並非每個區域都能有條件實施 Kymriah 治療，這會侷限 Kymriah 在全球市場的拓展。
▲ Kymriah 的實施流程。（Source：US FDA）
（首圖來源：shutterstock）