瑞德西韋能治「武漢肺炎」？從獼猴實驗到美國第一例「恩慈療法」（下）

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2020-02-25

瑞德西韋在伊波拉病毒治癒成果高低起伏之外，持續測試治療病毒性傳染病的潛力，舉凡伊波拉病毒與相屬的絲狀病毒（filovirus）、副黏病毒（paramyxovirus，例如 Nipah 和 Hendra）、冠狀病毒（coronavirus，例如中東呼吸綜合症 MERS 和 SARS）等。

前篇提要：瑞德西韋能治「武漢肺炎」？從瑞德西韋的實驗研究與臨床試驗談起（上）

美國衛生研究院與旗下美國國家過敏與感染疾病中心等機構，在 2020 年 2 月 13 日發表，受 MERS 感染的實驗恆河獼猴（rhesus macaque），瑞德西韋對其有預防性、急治癒性功效。

實驗過程為先將恆河獼猴分為 3 組：第一組為控制組，不給予治療；第二組為預防組，感染 MERS 前 24 小時開始，每天給予瑞德西韋治療，持續 6 天；第三組為治療組，感染 MERS 後 12 小時才啟動瑞德西韋治療，持續 6 天，選擇感染 12 小時後的原因，在於此實驗模型，12 小時內正是 MERS 病毒複製量最接近高峰時。

6 天觀察期結果顯示，第一組（控制組）的實驗恆河獼猴，產生所有 MERS 病毒感染的呼吸道症狀、肺部損害、體內增生大量病毒。

瑞德西韋的抗 MERS 病毒能力，第三組（治療組）出現治療成效，實驗恆河獼猴的臨床病徵和病毒量減少許多，4 隻獼猴有輕微肺損害，同組其他 2 隻未出現肺損害。

表現最好的是第二組（預防組），不僅大幅降低病毒增生能力，同時也防止病毒造成的肺部損害及引發病症。假若瑞德西韋這項「預防」能力可在人體臨床試驗顯現，對過去幾年高達三分之一感染源頭為發病醫院、院內傳染的 MERS 病毒，在疾病管控及預防疫情的確有莫大助益（Ref 4）。

瑞德西韋在 MERS 的靈長類實驗，展現出抗病毒能力，其中 MERS 病毒又與新冠病毒類似。雖然未有大型人體臨床實驗結果，可支持瑞德西韋的藥性和安全性，也未有國家核准使用瑞德西韋，但 2 月初瑞德西韋以「恩慈療法」（compassionate use）的特例，用於美國第一例武漢肺炎病人，住院第 7 日（發病第 11 日）注射瑞德西韋至病人體內，初步療效顯示有不錯的臨床效果，且此病例未有安全性疑慮的回報（Ref 5）。

瑞德西韋能否治療武漢肺炎？言之過早，但猶抱希望

瑞德西韋過去對病毒的治癒成效、治癒特定冠狀病毒的潛力，能否擴及新冠狀病毒（武漢肺炎）患者？

在武漢肺炎肆虐下，兩項關於瑞德西韋的藥效及安全性的臨床試驗，已於美國註冊，再經由中國各部會同意，指定中國的幾所醫院，專門針對過去 30 天沒有接受其他新冠肺炎實驗性治療或臨床試驗的病患，直接進入臨床試驗第三期人體試驗。

第一項臨床試驗（美國臨床試驗註冊號 NCT04252664）預計招收 308 名輕度至中度武漢肺炎成人患者，以臨床症狀恢復所需時數（Time to clinical recovery, TTCR, in hours）為主要評判藥效點，參與者必須符合患病天數，在 8 天以內及其他條件。

第二項臨床試驗（美國臨床試驗註冊號 NCT04257656）預計招收 452 名重症武漢肺炎成人患者。參與者必須符合患病天數 12 天以內及其他條件。在這個試驗裡，首先將病患的臨床狀態分為 6 等級：死亡、加護病房使用葉克膜（EMCO）照護、加護病房或住院病房內使用非侵襲性呼吸器或鼻導管高流量氧氣治療（NIV / HFNC therapy）、住院且使用其他支持性氧氣照護、一般住院、出院。以此觀察瑞德西韋藥效的主要評判點，在於必須進步兩個等級所需的天數（Time to clinical improvement, TTCI, in days）。

以上兩項臨床試驗皆再各細分兩組，一組給予瑞德西韋，一組給予安慰劑。瑞德西韋的劑量大體根據前文 PALM 試驗伊波拉的治療方式：第一天給予 200mg，之後 9 天給予 100mg（PALM 試驗為第一天給予 200mg，之後 9~13 天給予 100mg，依病症嚴重輕寡而定）。兩項臨床試驗從 2020 年 2 月 6 日開展，初步結果預計 4 月出爐。

出師不利，避不掉的 Lasagna’s law？瑞德西韋臨床試驗對象嚴重不足

然而 10 天過去了，招募來的參與者卻不及 200 人，這兩項試驗都面臨招募困難的窘境。

綜觀而言，臨床試驗裡本就有常見的「Lasagna’s law」。Lasagna’s law 是《慢性疾病期刊》（Journal of Chronic Diseases）前編輯 Louis Lasagna 觀察許多臨床試驗後提出的論點──許多臨床試驗主持人，都高估能招募到的病患人數。實際符合試驗計畫的參與者，可能只有主持人預估的三分之一到十分之一。

數量不足的參與者將會影響結果統計與判讀，為了招募到既定數目的參與者，整個臨床試驗需往後延期，甚或暫停、重新提交流程步驟等。招不到足夠數量的參與者，常態是造成整個臨床試驗延宕的重要因素。美國華爾街日報 2 月 18 日指出，2 月 15 日，輕度至中度武漢肺炎成人患者僅 17 名；重症成人患者僅 168 名。

華爾街日報指出，兩項瑞德西韋臨床試驗招募參與者進度之所以落後，在於招募病患的篩選條件：「過去 30 天沒有接受其他新冠肺炎實驗性治療或臨床試驗的病患」，然而大部分中國新冠肺炎患者，早在居家期間或送醫期間已開始服藥，或以民間療法、或依循中國公布的支持性治療指引藥物。

這個條件設立之初，設想可以方便日後探討單一瑞德西韋的藥效與安全，排除其他治療法的交互作用與干擾。但疫情戰時有多少人能於發病或顯現病徵之後，未使用其他療法、或參與試驗前 30 天內未使用其他療法，而被兩項臨床試驗徵招到？又有多少病人願意孤注一擲在瑞德西韋？況且瑞德西韋的臨床試驗，也包含約三分之一病患的安慰劑組。

再者，有不少病人出現顯著的武漢肺炎初期症狀，但實驗室檢驗結果卻顯示陰性，報導者將矛頭指向實驗測試精準度，但這些質疑都未得到回覆。提供瑞德西韋的 Gilead 藥廠指出，這兩項臨床試驗的主導權在中國政府，而中方計畫主持人尚未公開回覆。

出師萬象：那些中國號號相連的武漢病毒臨床試驗項目

再把焦點拉回疫情中心點的中國，依據中國臨床試驗註冊中心規定，「所有在人體和採用取自人體的標本進行的研究」，皆須註冊並公告。但至 2 月 19 日截稿，該中心一共收錄 175 筆有關新冠肺炎的臨床研究項目。

第一筆註冊時間為 2020 年 1 月 23 日開始，之後接連不斷由中國各省醫療與研究機構註冊臨床試驗項目。一個月內擠進 175 筆註冊，許多項目與項目註冊時間之緊密，造成少見的單一疾病臨床試驗項目註冊號號相連的罕見現象。

這些註冊的臨床試驗不少尚在核准中，或尚未到達可招收病患的階段。但這些臨床研究項目涵蓋了中醫、西醫、中西醫合併療法，收錄病人年齡層從嬰兒到老人，各種藥效、安全性、真實世界數據、醫護心理狀況評估、病人生活品質評估等都有，包含十多項使用其他抗病毒藥物，如 Lopinavir、Favipiravir、Ritonavir 等，但不包含瑞德西韋。

除了篩選病人條件現實難以做到，中國如雨後春筍冒出的臨床試驗，也間接壓縮病患與醫護者選擇瑞德西韋為治療方案的空間。

病毒之戰

從伊波拉河的部落，到長江、漢水的通衢，從伊波拉病毒到新冠病毒，從 1976 到 2020 年，防抗病毒之役，道路迢遙且充滿挑戰。

尚在研發階段的瑞德西韋，縱使對單一特定武漢肺炎病患（美國病例）有療效，但能否擴及其他患者，尚在未知之數。不同患者的基因、環境、自身生理功能等背景迥異，加上病毒本身快速演化，瑞德西韋能否治抗病毒，持續顯現藥效與安全性，為人類的健康提供新層防護？讓我們繼續觀察下去。

參考文獻：

（首圖來源：pixabay）